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临床药学

中国健康志愿者口服环丝氨酸的药代动力学特性和耐受性:一项随机、非盲、单次及多次给药三种方式交叉研究

发布时间:2015-07-01 来源:医生社区 作者:慕容芩 浏览量:208

目的:
中国已研制出的一种新型未进行商标注册的环丝氨酸制剂,但是尚无环丝氨酸在中国人群中的药代动力学特性方面的报道。本研究旨在评估中国健康志愿者单次和多次口服环丝氨酸胶囊的药代动力学特性及其耐受性。

方法:
这一非盲、单次及多次给药三种方式交叉研究在中国健康志愿者中进行。在不同的试验阶段,受试者被随机分配接受单剂量的环丝氨酸(250、500、或 1000 mg),各阶段间为1周的洗脱期。分配到250mg剂量的受试者接下来进入多次给药阶段,在该阶段内,相应受试者口服250mg BID连续5天。在单次给药阶段,给药后的0到72小时定期采集血样,通过LC-MS/MS测定环丝氨酸的血药浓度。在多次给药阶段,在用药的第4、5、6天于用药前获取血样,以确定稳态Cmin。在用药第6天,也留取最后一次服药后0到72小时的血样。通过非房室模型方法对药代动力学参数进行评估。通过临床评估和不良事件监测确定用药的耐受性。

结果:
本研究共纳入12名中国健康志愿者(6名男性:平均(标准差,SD)年龄= 23.0 [2.6] 岁,体重 = 60.2 [6.2] kg,身高 = 170.0 [3.0] cm,体质指数 = 20.7 [1.7];6名女性:平均 [SD] 年龄 = 25.3 [1.4] 岁,体重 = 51.5 [3.3] kg,身高 = 160.0 [4.0] cm,体质指数 = 20.1 [0.9])。单次给药后,环丝氨酸被迅速吸收,服药后大约0.84小时达血药峰浓度,血浆中的t½约13.0小时。环丝氨酸用药量在250到1000 mg范围内时,Cmax值的几何平均数(标准差,SD)随环丝氨酸用药剂量成比例地从19.42 (5.89)增加到84.76 (21.74) mg/L,AUC0–72h的几何平均数(标准差,SD)从264.16 (133.37)增加到1153.87 (522.16) mg·h/L。环丝氨酸250 mg BID多次给药后,t½的平均值(标准差,SD)为13.56 (4.38) 小时,服药后药物由血浆清除出去的表观总清除率为1.02 (0.42) L/h,表观分布容积为18.22 (5.25) L,这些参数值与单次给药后的对应数值相当。累积指数为2.19 (0.51),波动系数为1.05 (0.35)。对Cmax和AUC进行t检验,结果发现男性组与女性组之间没有显著差异。没有严重不良事件报告,也没有患者因不良事件而中断本试验。

启示:
在250mg到1000mg剂量范围内,环丝氨酸呈现出线性药代动力特性。多次给药与单次给药后,环丝氨酸的药代动力学特性保持一致。在本次有关给药剂量的研究中,环丝氨酸似乎在这些健康志愿者中耐受性良好。中国临床试验注册编号:ChiCTR-TTRCC-13003982。






原文出处:Clinical Therapeutics, 1 June 2015, Vol.37(6):1292–1300




备注:
cycloserine环丝氨酸:为链霉菌的某些菌株产生的一种抗菌物质,也可人工合成。环丝氨酸为甘氨酸识别位点上N-甲基-D-天门冬氨酸受体的部分激动药,是一种丙氨酸类似物,可抑制左旋丙氨酸转化为右旋丙氨酸,从而抑制其与细菌细胞壁的结合,进而抑制细菌细胞壁的合成。本药对细胞内和细胞外细菌均有抑菌作用。本药抗结核杆菌作用远比异烟肼、链霉素弱,但细菌对之不易产生耐药性,故主要用于耐药结核杆菌的感染。

文章作者:慕容芩

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