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名医访谈

葛海燕教授谈IBD诊疗进展

发布时间:2015-05-06 来源:医生社区 作者:本站通讯员 浏览量:322


专家简介:葛海燕教授,主任医师,医学硕士,博士研究生导师,同济大学附属上海市东方医院外科总教研室主任、上海市东方医院嘉兴港区医院常务副院长。1996年9月至1997年10月在美国梅奥医院(Mayo Clinic)外科作访问学者。《中华内分泌外科杂志》常务编委,《Gastroenterology and Hepatology》《China Medical Abstracts》《中华乳腺病杂志》《世界华人消化杂志》《肿瘤学》《同济大学学报(医学版)》《中华现代外科学杂志》《外科研究与新技术》编委,《中华创伤杂志》通讯编委,《中华医学杂志》特约审稿员。国家科学技术奖励评审专家,教育部研究生教育与学制管理专家库成员,上海市医疗事故鉴定专家库成员,上海市科技进步奖评审专家库成员,上海市中西医结合围手术期专委会常委、上海市中西医结合肿瘤微创手术专委会委员,同济大学本科教学指导委员会委员,同济大学教学督导,上海市普通外科专委会委员(第六届)。

负责或指导完成国家自然科学基金课题6项,负责或指导完成军队“十五“重大课题的子课题1项,教育部博士点基金课题、上海市科委科技攻关课题、上海市卫生局课题等6项,获得国家发明专利1项,国家实用新型专利3项。参加编写专著7部,主编专著1部。在国内国际核心杂志发表学术论文70多篇。培养医学博士8名,硕士30多名,国外留学生5名。多年来一直从事普通外科医疗、教学和科研工作。主要从事胃癌、结肠癌、直肠癌等胃肠道恶性肿瘤的规范化根治术和外科综合治疗,尤其对低位和超低位直肠癌的保肛门手术具有丰富经验,熟练掌握各种胃肠道疾病的微创手术,对普通外科的各种危重、疑难病人抢救和肝脏、胆道、胰腺、甲状腺、乳腺、腹外疝等疾病的外科手术拥有丰富的临床经验。


医生社区:去年,上海东方医院举办了“炎症性肠病的发病机制与诊疗进展”学习班,我们也进行了跟踪报道,请您先概述的谈一下近些年炎症性肠病取得的进展。


葛海燕教授:炎症性肠病(Inflammatory bowel disease, IBD)包括溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn's disease, CD),是一类病因不明的慢性非特异性肠道炎症。欧美国家UC和CD比较常见,其发病率分别为10~20/105和1~10/105,患病率高达100~200/105。近几十年来,我国IBD发病和患病呈增高趋势,14个中心研究的数据显示,我国近10多年来IBD患病人数逐年增多,保守估计已过20万。IBD病因不明、病程长、易反复发作,临床诊断不易,治愈十分困难,需要长期维持用药,不但增加患者和家属的痛苦,而且加重经济及社会负担,因此,重视IBD的规范化治疗,既有利于IBD的控制,也有利于患者的康复和社会经济负担的减轻。

对于炎症性肠病近几年的进展可以概括这几个方面,一是发病机理研究,包括:环境因素、遗传因素、感染因素、免疫因素等等都与IBD的发生发展有密切的关系,在下面的问题中我会具体的讲到。

二是治疗研究进展,治疗IBD要掌握好分级、分期、分段的原则,同时强调包括支持、对症、心理及营养治疗措施的综合应用。

1、一般治疗:活动期患者应充分休息,病情严重者禁食、予完全胃肠外营养,待病情好转后改为富营养少渣饮食,饮食要做到“三”高和“两”低,即高糖、高蛋白、高维生素及低脂、低渣;部分患者发病可能与牛乳过敏或不耐受有关,故应注意询问有关病史并限制乳制品摄入。重症或暴发型患者应及时纠正水、电解质平衡紊乱,纠正贫血或低蛋白血症;慎用解痉药等以防中毒性巨结肠。

2、药物治疗:

①氨基水杨酸类:柳氮磺吡啶(SASP)一直是治疗IBD的有效药物,其活性部分为52ASA,主要作用为抑制前列腺素及白三烯合成、清除自由基及抑制免疫、白细胞黏附与功能、细胞因子合成等。近年来已研制成52ASA的特殊制剂,如用乙基纤维素或丙烯树脂包被52ASA微粒制成的缓释片或控释片,其疗效与SASP相似,而无磺胺基所致毒副反应。

②肾上腺糖皮质激素类:肾上腺糖皮质激素是单一最为有效的抑制急性活动性炎症的药物,近期疗效好,有效率可达90% ,能够控制炎症、抑制自身免疫反应、减轻中毒症状。治疗UC适应证:中度或重度UC;全结肠炎;暴发性结肠炎和(或)中毒性巨结肠症;结肠外全身表现;慢性活动性肝炎。治疗CD指征:发热、心动过速、体质量下降,或其他疾病活动的证据;贫血、血沉增快;小肠或结肠广泛病变;慢性腹泻与腹部痉挛性疼痛;全身表现(关节炎、葡萄膜炎、肝脏病变);肠切除术后复发;低位性肠梗阻;腹部包块。常用药物有氢化可的松、地塞米松、泼尼松等。用药方法:一般口服强的松40mg/d,重症者予地塞米松10mg静滴7~14d。目前已有新一代制剂如布地奈德问世,优点为抗炎作用强、全身不良反应少。

③免疫抑制剂和调节剂:传统药物包括硫唑嘌呤、62巯基嘌呤、氨甲喋呤等。此类药物起效慢,常用于激素依赖或不耐受病例、撤药困难及激素的辅助用药。对于CD临床一般主张尽早使用免疫抑制剂。新型药物如环孢素A、他克莫司等对IBD有效,但其疗效和安全性有待于进一步评价。

④生物药物:主要包括抗TNF2α药物;选择性细胞黏附分子抑制剂;转录因子抑制剂;抗IL212和抗IFN2γ药物;其他生物药物如抗IL26抗体等。

⑤益生菌:已有数项研究显示益生菌对UC有一定作用,尤其在维持治疗方面。

⑥抗生素:对有细菌感染或重症IBD患者应选用抗生素,如青霉素类、妥布霉素、新型头孢霉素和先锋霉素等。近年来,甲硝唑也广泛用于IBD的治疗,其可抑制肠内厌氧菌,并有免疫抑制、影响白细胞趋化等作用,对UC和CD均有良好效果,能促进瘘管愈合和预防复发。

3、手术治疗

IBD具有复发倾向,手术后复发率高,手术适应证主要为并发肠梗阻、穿孔、出血、癌变者。术后复发的预防至今仍是难题,美沙拉嗪或甲硝唑可减少复发,宜术后长程维持治疗。


医生社区:我们知道炎症性肠病的发病机制非常的复杂,遗传因素、免疫因素、环境因素、内质网应激和肠道微生物都可能导致疾病的发生,您对于炎症性肠病的发病机制是否有研究?


葛海燕教授:刚才我也讲到了,IBD发病机理与遗传因素、免疫因素、环境因素、内质网应激和肠道微生物都可能有关系,近些年也有相关方面的进展。

1、环境因素、遗传因素:针对近几十年来IBD发病率持续增高的现实,对发病机理的研究受到十分重视。在对环境因素、遗传因素的研究中,大规模的遗传流行病学调查证实,NOD2突变可能是30%的CD发生的重要病因。Lappalainen等发现染色体6P13部位(IBD3位点)的人类白细胞抗原(HLA)2DRB1O103变异与UC密切相关。目前认为,IBD不仅是多基因疾病,而且也是遗传异质性疾病,患者在一定环境因素作用下由于遗传易感而发病。

2、感染因素:微生物在IBD发病中的作用一直受到重视,但至今尚未找到某一特异微生物病原与IBD有恒定关系。有研究认为幽门螺杆菌、副结核分支杆菌及麻疹病毒等与IBD有关,但证据尚缺乏说服力。近年来副结核分支杆菌及其他厌氧菌对IBD的激发作用进一步得到肯定,认为感染导致菌群失调、肠道内环境改变,通过抗原刺激、肠上皮细胞代谢、肠壁通透性增加,及对黏膜免疫系统的影响是IBD触发和复发的重要原因。

3、免疫因素:肠道黏膜免疫系统在IBD发生、发展过程中始终发挥重要作用。IBD受累肠段可产生过量抗体,但真正抗原特异性自身抗体在组织损伤中所起作用的证据尚有限。有关IBD患者肠粘膜T细胞功能异常的报道很多,可总结为UC的T细胞反应趋于低下,而CD的T细胞常显示效应功能增强。一般认为CD与Th1或Th1/Th17亚型存在有关,而UC具有Th2型反应的部分特征。除免疫细胞外,肠道的非免疫细胞如上皮细胞、血管内皮细胞等亦参与炎症反应,与局部免疫细胞相互影响而发挥免疫作用。IBD患者IL21和其内源性抑制因子IL21受体拮抗剂比值较正常人和其他肠炎患者为高。除T细胞亚群外,细胞因子、Fas/FasL等亦有紊乱, Fas/FasL所介导的上皮调亡可能为UC发病的重要原因之一。IBD的免疫反应异常以局部黏膜免疫反应异常为主导,与IBD患者存在上皮抗原异常和感染后抗原刺激上皮有关。


医生社区:IBD的诊断需要建立在全面评价临床表现、放射影像学、内镜检查和病理学证据的基础上,与之临床表现相似的疾病较多,临床上对于IBD的诊断需要注意哪些问题?


葛海燕教授:UC和CD有各自不同的诊断要点,UC诊断要点包括:①临床表现:有持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状。病程多在4~6周以上。可有关节、皮肤、眼、口及肝胆等肠外表现。②结肠镜检查:病变多从直肠开始,呈连续性、弥漫性分布,主要表现:黏膜血管纹理模糊、紊乱或消失、充血、水肿、易脆、出血及脓性分泌物附着,亦常见黏膜粗糙,呈细颗粒状;病变明显处可见弥漫性、多发性糜烂或溃疡;缓解期患者可见结肠袋囊变浅、变钝或消失,假息肉及桥形黏膜等。③钡剂灌肠检查:主要表现为黏膜粗乱和(或)颗粒样改变;肠管边缘呈锯齿状或毛刺样,肠壁有多发性小充盈缺损;肠管短缩,袋囊消失呈铅管样。④黏膜组织学检查:活动期主要表现为固有膜内弥漫性、慢性炎症细胞及中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润;隐窝有急性炎细胞浸润,尤其是上皮细胞间有中性粒细胞浸润及隐窝炎,甚至形成隐窝脓肿,可有脓肿溃入固有膜;隐窝上皮增生,杯状细胞减少;可见黏膜表层糜烂、溃疡形成和肉芽组织增生。缓解期主要表现为中性粒细胞消失,慢性炎症细胞减少;隐窝大小、形态不规则,排列紊乱;腺上皮与黏膜肌层间隙增宽;潘氏细胞化生。

CD诊断要点包括:①临床表现:慢性起病、反复发作的右下腹或脐周腹痛、腹泻,可伴腹部肿块、梗阻、肠瘘、肛门病变和反复口腔溃疡,以及发热、贫血、体质量下降、发育迟缓等全身症状。阳性家族史有助于诊断。②影像学检查:常规行胃肠钡剂造影,必要时结合钡剂灌肠。可见多发性、跳跃性病变,呈节段性炎症伴僵硬、狭窄、裂隙状溃疡、瘘管、假息肉及鹅卵石样改变等。腹部超声、CT和MRI检查可显示肠壁增厚、腹腔或盆腔脓肿、包块等。③肠镜检查:结肠镜应达末段回肠。可见节段性、非对称性的黏膜炎症、纵行或阿弗他溃疡、鹅卵石样改变,可有肠腔狭窄和肠壁僵硬等。胶囊内镜对发现小肠病变(特别是早期损害)意义重大。双气囊小肠镜可取活检助诊;有上消化道症状者应作胃镜检查;超声内镜有助于确定范围和深度,发现腹腔内肿块或脓肿。④黏膜组织学检查:最好包括炎症与非炎症区域,以确定炎症是否为节段性分布;每个有病变的部位至少取2块组织。病变部位较典型的改变: 非干酪性肉芽肿;阿弗他溃疡;裂隙状溃疡;固有膜慢性炎细胞浸润、底部和黏膜下层淋巴细胞聚集;黏膜下层增宽;淋巴管扩张;神经节炎;隐窝结构大多正常,杯状细胞不减少等。


医生社区:对于IBD,外科治疗的手术适应症以及手术时机选择是怎样的? 手术方式的选择需要注意哪些问题?


葛海燕教授:传统的观点把IBD的手术指征分为紧急手术与择期手术两类,紧急手术适用于那些病情危重,必须立即手术才能挽救生命的患者,如并发肠道大出血、肠穿孔、完全性肠梗阻、重型患者特别是合并中毒性结肠扩张经积极内科治疗无效且伴随严重毒血症者。

择期手术指征:(1)并发结肠癌变;(2)慢性活动性病例内科治疗效果不理想而严重影响生活质量;(3)虽用糖皮质激素可控制病情,但副作用太大,病人不可耐受者。

近年来的大量临床研究发现,如果按照传统的手术指证确定手术时机,往往IBD的病程已经很久,除了肠道的炎症性病变十分严重以外,大多具有多种合并症,如严重的贫血、低蛋白血症、肠粘连、免疫功能低下等,不但手术十分困难,而且手术后并发症的发生率显著增加。比较一致的观点是在病人的平稳缓解期做手术,如果病人处于活动期,就先进行内科治疗,待病情缓解后再进行手术。


医生社区:您做了非常多相关的手术和研究,就您的经验我国IBD诊治现状是怎样的呢?


葛海燕教授:首先,炎症性肠病的发病人数近年来国内呈明显的上升趋势,首发年龄越来越年轻;其次,目前对炎症性肠病的发病原因、发病机理都还不完全明了,近年来国内外研究者对此十分重视,研究不断深入,相关文献不断涌现;第三,炎症性肠病的临床表现缺乏特异性,因此在临床上经常导致延误诊断和延误治疗;炎症性肠病的治疗缺乏针对性强的有效方法,无论是内科药物治疗还是外科手术治疗,都缺乏特别有效的方法。因而导致患者往往预后不佳,治疗后反复发作,尤其是一些基层医院和基层医务人员,由于缺乏对本病的全面认识,在正确诊断和选择恰当合理的治疗措施上都有待提高,迫切需要加强对本病的发病机理、临床表现、诊断、规范化治疗的学习和指导。


医生社区:您的临床技艺非常的高超,而且您也做了非常多的科研工作,也培养了很多的博士研究生、硕士研究生,您能否为我们正在基层努力的年轻医生一些临床和科研上的建议?


葛海燕教授:首先,普外科是一个涉及脏器非常广泛的学科,并且跟其他许多的系统和脏器都有密切的联系,比如说普外科最常见的急性阑尾炎,它可能与妇产科的附件炎很类似,如果妊娠时合并阑尾炎,就更加难以诊断与手术;另外,它的症状还可能与泌尿系统结石疾病、儿童的急性肠系膜淋巴结炎、急性肠炎、右半结肠肿瘤、血液系统疾病以及前面讲到的炎症性肠病都有类似之处,需要进行鉴别诊断。因此,要想成为一个出色的普外科医师,除了熟练掌握本专业疾病以外,还要对相关专业的疾病有全面的了解。

第二,要深刻认识本专业疾病的诊疗知识,包括发病机制、临床表现、鉴别诊断、治疗原则、手术适应症与禁忌证等都要有精深的认识,不但要掌握手术指征,更要把握好手术时机。拿肠梗阻来说,过早手术可能使部分本来保守治疗就能痊愈的,你却给做手术了,增加了病人的经济负担和痛苦。但是,过晚的手术可能会导致肠坏死,加重内环境的紊乱甚至休克,更会增加病人的痛苦甚至生命危险。因此,要做的恰到好处,就必须刻苦学习,不断积累临床经验。

第三,普外科要求医师有娴熟的手术技能,切开、分离、钳夹、打结、缝合等基本功都必须做得熟练、准确、恰到好处。比如说打结,如果打得太紧可能导致组织的切割,从而引起组织的缺血坏死、组织哆开;太松就更加危险,会导致严重出血、肠瘘等严重并发症。

第四,严密细致的观察,不断总结成功经验和失败的教训。对于很多外科急腹症,只有通过连续不断的密切观察,才能掌握病情转归的迹象。当年我在做住院总医师的2年时间里,基本上都是吃住在病房,做到随叫随到,所有急诊病人、大手术、和危重病人的病情都了如指掌,这对以后自己独立工作积累了宝贵的经验。

第五,不断学习,永不满足;以能者为师,博采众长,是一个年轻医生进步的不二选择。我国有句古训,叫做“师傅领进门,修行靠自己”。要做到术有专攻,业有所长,就要做到精益求精,无论从基础理论,还是临床实践,都要不断学习,刻苦钻研,理论联系实际,就能使自己迅速成长。

文章作者:本站通讯员

编辑:许杭

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清风明月于2015-05-06 15:21 评论说:
葛教授学识对IBD很有研究!